Iniciou sua educação na província natal e fez humanidades no Colégio Carneiro, em Salvador. Aos 17 anos, ingressou na Faculdade de Direito da Bahia, integrando a turma de calouros que iria dar ao país vários escritores e mestres do Direito, como os Acadêmicos Luís Viana Filho Hermes Lima e Pedro Calmon, além de Nestor Duarte e Adalício Nogueira. Completou o curso jurídico no Rio de Janeiro em 1924.
Após a formatura foi para São Paulo, com o propósito de fazer carreira na advocacia. Contudo, sua autêntica vocação levou-o ao Correio Paulistano, onde figurou entre os seus principais redatores, tendo sido indicado por Menotti del Picchia para substituí-lo na crônica diária daquele prestigioso matutino. Surgiram, assim, as primeiras páginas de um novo autor, que se assinava Geno, as quais mereceram um elogioso artigo de Agripino Grieco, o que causou surpresa pela índole do crítico.
A atividade na imprensa foi interrompida com a nomeação para Chefe da Censura Teatral e Cinematográfica de São Paulo, em começo de 1928. Genolino Amado não se afastou, porém, das rodas intelectuais da Paulicéia, convivendo com os modernistas de maior relevo, sobretudo Oswald de Andrade, e os futuros Acadêmicos Menotti, Cassiano Ricardo e Cândido Motta Filho.
Foi também nessa fase que se ligou intimamente a Galeão Coutinho, Brito Broca, e, logo depois, Orígenes Lessa. Perdido o cargo com a revolução de 1930, retornou imediatamente ao jornalismo, com posição de destaque nos Diários Associados, dirigindo o Suplemento Literário do Diário de São Paulo e publicando cotidianamente crônicas no Diário da Noite. Ao mesmo tempo iniciou a colaboração na emissora Record, atendendo a convite de César Ladeira, seu jovem colega de redação, que se transformara repentinamente em locutor popularíssimo e que, depois, no Rio, contribuiu para o êxito de Genolino Amado como cronista radiofônico.
Voltando para o Rio em 1933, tornou-se redator-editorialista de O Jornal; foi nomeado professor de curso secundário da então Prefeitura do Distrito Federal, na grande reforma da instrução pública realizada por Anísio Teixeira; e escrevia para a Rádio Mayrink Veiga, na interpretação de César Ladeira, as Crônicas da Cidade Maravilhosa, cujo sucesso sugeriu a André Filho a composição da famosa marcha que se tornaria o hino da Guanabara. Na mesma emissora, apresentou por longo tempo a Biblioteca no Ar, que por duas vezes obteve prêmio como o melhor programa cultural do rádio brasileiro. Posteriormente, obteve êxito na Rádio Nacional, com a Crônica da Cidade, com extraordinária audiência.
Absorvido pela imprensa e pelo rádio, só em 1937 Genolino Amado publicou o seu primeiro livro, Vozes do mundo, em que estuda grandes figuras das letras estrangeiras. O êxito da estréia levou o autor a reunir outros ensaios, lançados em suplementos dominicais, no volume Um olhar sobre a vida, em 1939. Seguiram-se Os inocentes do Leblon (1946) e O pássaro ferido (1948), coletâneas de crônicas publicadas na imprensa.
Ao mesmo tempo, traduziu romances e peças de teatro. Estreou ele próprio como autor, em 1946, com Avatar, comédia representada não só no Brasil como no estrangeiro e adotada na Academia Militar de West Point como livro de leitura para os cadetes americanos. A segunda peça, Dona do mundo, foi apresentada em 1948 e laureada com a Medalha de Ouro da Associação Brasileira de Críticos Teatrais.
A carreira de magistério estendeu-se ao nível superior, como um dos professores que iniciaram o Curso de Jornalismo na Faculdade Nacional de Filosofia.
Afastou-se das atividades literárias quando passou a exercer, no último governo de Getúlio Vargas, em 1954, o cargo de Diretor da Agência Nacional. Nomeado a seguir Procurador do Estado da Guanabara, por longo tempo se concentrou nas letras jurídicas, exarando inúmeros pareceres, muitos dos quais publicados na Revista da Procuradoria Geral. Em todo esse período, só apareceu como um dos tradutores de A minha vida, de Charles Chaplin. Retornou à literatura em 1971, com O reino perdido, em que evoca a sua vivência como professor.
Após a publicação dessa obra, candidatou-se à Academia Brasileira de Letras. Em 1977, publicou Um Menino Sergipano, seu segundo livro de memórias, limitado aos anos transcorridos em Itaporanga, sua cidade natal, tão poeticamente evocada, também, em História da minha infância, por Gilberto Amado.
